Posta lungo una delle più importanti vie di comunicazione tra l’area padana e le terre a nord delle Alpi, Domodossola fu centro di rilievo già in epoca romana e nei primi secoli del medioevo: un castello fu edificato fin dal sesto secolo sulla cima del vicino colle di Mattarella, mentre nel fondovalle il sito del villaggio divenne sede della pieve attorno alla quale si organizzò la cristianizzazione di tutta l’area.
Proprio nei pressi della pievana, sorse nel X sec. Un palazzo di proprietà dei vescovi di Novara, destinato a fungere da centro gestionale del consistente patrimonio fondiario che essi vantavano nell’Ossola. E’ quasi certo che già in quel periodo Domodossola ospitasse,ogni due settimane,un frequentato mercato. Al principio dell’XI sec.la presenza patrimoniale dei presuli novaresi si caricò formalmente del carattere signorile che avrebbero mantenuto per oltre tre secoli, fino all’inclusione delle terre entro i domini viscontei (1358).
Quelli della dominazione viscontea e sforzesca (1450) non furono però per il borgo decenni pacifici Per tutto il quattrocento gravo su Domodossola e la valle la concreta minaccia di invasioni da parte svizzera,eventualità più volte realizzatasi nel corso del secolo. La caduta del centro in mano elvetica era a volte ben accetto se non addirittura favorito dalla popolazione locale o da una parte della stessa. Il 1410 coincise con l’inizio di una prima ondata di scontri,destinati a prolungarsi per molti anni e segnati oltre che per la distruzione del castello di Mattarella, da diversi passaggi di Domodossola sotto l’influenza elvetica. Ciò non accadde nei giorni della battaglia di Gironico (1478),ma forte fu anche in quella occasione per gli abitanti del centro di darsi ai vallesani.
Nove anni dopo un’ulteriore spedizione confederata , condotte con truppe comandate dal fratello del vescovo di di Sion si concentrò sul borgo e le sue difese, ma questa volta, l’importante vittoria della truppe sforzesche a Crevola, segnò un punto d’arresto alle ambizioni svizzere sull’Ossola: destinate però a riaccendersi nel corso delle guerre d’Italia, nei primi decenni del cinquecento. I conflitti terminarono definitivamente con il passaggio del Ducato di Milano nelle mani dell’imperatore Carlo V.